Gefäßthrombose unteren

Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 3 and a pharmaceutically acceptable carrier. Diese Erfindung betrifft Oxoazaheterocyclylverbindungen, die Faktor Xa inhibieren, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, für die Herstellung dieser Verbindungen geeignete Gefäßthrombose unteren und ein Verfahren zur Inhibierung von Faktor Xa.

This invention relates to Oxoazaheterocyclylverbindungen which inhibit factor Xa, to pharmaceutical compositions containing Gefäßthrombose unteren compounds, for the preparation of these compounds useful intermediates and a process for the inhibition of factor Xa, Gefäßthrombose unteren.

Factor Xa and prothrombinase in factor Xa, factor Va, calcium and phospholipid Built-factor Xa activate prothrombin, whereby thrombin, Gefäßthrombose unteren.

Faktor Xa ist strategisch positioniert am Schnittpunkt der extrinsischen und intrinsischen Pfade des Blutkoagulationssystems, Gefäßthrombose unteren. Factor Xa is strategically located at the intersection of extrinsic and intrinsic pathways of the blood coagulation system. Behandlung von mit der Blutgerinnung in Zusammenhang stehenden Gefäßthrombose unteren in Säugetieren.

Thus, a factor Xa inhibitor, inhibits the formation of thrombin and is therefore suitable for the prevention or treatment of related with blood clotting disorders in mammals. The anticoagulant therapy is indicated for the treatment and prophylaxis of many thrombotic conditions of both the venous and arterial vasculature. In the arterial system, abnormal thrombus formation is primarily associated with arteries of the coronary, cerebral and peripheral vasculature.

The diseases associated with thrombotic occlusion of these vessels include principally include acute myocardial infarction AMIunstable angina, thromboembolism, acute vessel closure associated with thrombolytic therapy and percutaneous transluminal coronary angioplasty PTCAtransient ischemic attacks, stroke, intermittent claudication and bypass grafting the coronary CABG or peripheral arteries.

The chronic anticoagulant therapy may be beneficial in the prevention of luminal vessel narrowing restenosis that often occurs following PTCA and CABG, and in the maintenance of vascular access openness patients in long-term hemodialysis.

As to the venous vasculature, it is replaced by pathological thrombus often in the veins of the lower extremities after surgery in the abdomen, knees and hip deep vein thrombosis, Gefäßthrombose unteren, "deep vein thrombosis" DVT on. DVT macht den Patienten ferner für einen pulmonalen Thromboembolismus stärker empfänglich.

DVT makes the patient further for a pulmonary thromboembolism more receptive. A systemic, disseminated intravascular coagulation "disseminated intravascular coagulopathy," DIC usually Gefäßthrombose unteren in both vascular systems during septic shock, certain viral infections and cancer.

This condition is characterized by a rapid consumption of coagulation factors and their plasma inhibitors Gefäßthrombose unteren in the formation of life-threatening clots throughout the microvasculature of several organ systems. Zusätzlich Gefäßthrombose unteren ihrer Verwendung in der Antikoagulationsmitteltherapie eignen sich Inhibitoren des Faktors Xa für die Behandlung bzw. In addition to their use in anticoagulant therapy is the inhibitors of factor Xa are suitable for the treatment or prevention of other diseases in which it is presumed that the formation of thrombin plays a physiological role.

Example, it was put up for discussion that thrombin due to its ability to control many different cell types through specific cleavage and activation of a Zelloberflächenthrombinrezeptors, Gefäßthrombose unteren, mitogenic effects of various cellular functions such as cell proliferation, for example, restenosis or angiogenesis leading abnormal proliferation of vascular cells, Gefäßthrombose unteren, release of PDGF and DNA syntheses could contribute to the morbidity and mortality of chronic and degenerative diseases such as arthritis, cancer, atherosclerosis and Alzheimer's disease.

Durch eine Inhibierung von Faktor Xa würde man die Thrombinerzeugung wirksam blockieren und somit alle physiologischen Wirkungen von Thrombin auf verschiedene Zelltypen neutralisieren, Gefäßthrombose unteren. By an inhibition of factor Xa would effectively block thrombin generation and therefore neutralize any physiologic effects of thrombin on various cell types. Zu den oben angesprochenen repräsentativen Indikationen zählen einige, jedoch nicht alle, der möglichen klinischen Situationen, die einer Behandlung mit einem Faktor-Xa-Inhibitor zugänglich sind.

The above-mentioned representative indications some, trophische Geschwüre und Gangrän do not count all of the possible clinical situations that are a treatment with a factor Xa inhibitor accessible. Oxoazaheterocyclylverbindungen as fibrinogen antagonists are described in International Patent Application No. According to another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.

According to another aspect, Gefäßthrombose unteren present invention relates to the use of a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of acute myocardial infarction, unstable angina, thromboembolism, acute vessel closure associated with thrombolytic therapy, percutaneous transluminal coronary angioplasty PTCAtransient ischemic attacks, stroke, intermittent claudication, placing a bypass in coronary or peripheral arteries CABGpreventing the vessel luminal narrowing restenosis that often occurs following PTCA and CABG, pathologic thrombus formation in the venous vessels, which are often added to the veins of the Gefäßthrombose unteren extremities following operations belly, at the knee or hip occurs deep vein thrombosis or disseminated intravascular coagulopathy systemic.

Die folgenden Begriffe haben, so wie sie oben und in der gesamten Beschreibung der Erfindung verwendet werden, wenn nicht anders angegeben die folgenden Gefäßthrombose unteren The following terms, as used above, and throughout the description of the invention Unless otherwise stated, the following meanings: Bevorzugte Alkylgruppen haben 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette.

Preferred alkyl groups having 1 to about 12 carbon atoms in the chain. Branched means that one or more lower alkyl groups such as methyl, ethyl or propyl are attached to a linear alkyl chain. The alkyl group can be prepared by one or more "alkyl group substituents", which include the same or different, and halogen, cycloalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, Gefäßthrombose unteren, carbamoyl, acylamino, aroylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and heteroaralkyloxycarbonyl, be substituted.

Representative alkyl groups include methyl, trifluoromethyl, Gefäßthrombose unteren, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, Gefäßthrombose unteren, methoxycarbonylethyl, benzyloxycarbonylmethyl, Gefäßthrombose unteren, and a Pyridylmethyloxycarbonylmethyl.

The aryl group is optionally substituted by one Gefäßthrombose unteren more aryl group substituents, Gefäßthrombose unteren, which may be identical or different, substituted, where "aryl group substituent" is hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acylaroyl, halo, nitro, cyano, Gefäßthrombose unteren, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, acylamino, Gefäßthrombose unteren, aroylamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, Gefäßthrombose unteren, heteroarylthio, aralkylthio, heteroaralkylthio, arylazo, Heteroarylazo, amino, alkylaminocarbamyl and includes Sulfamyl.

Bevorzugte Strümpfe für Krampfadern relaksan sind gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl, Gefäßthrombose unteren.

Preferred aryl groups are optionally substituted phenyl or optionally substituted naphthyl. Preferred aryl group substituents include hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, hydroxy, acyl, aroyl, halo, nitro, cyano, alkoxycarbonyl, acylamino, alkylthio, alkylamino, amino, Gefäßthrombose unteren, carbamyl, thiocarbamyl Gefäßthrombose unteren amidino, Gefäßthrombose unteren.

Bevorzugte Acylgruppen enthalten eine Niederalkylgruppe. Preferred acyl groups contain a lower alkyl. Representative acyl groups include formyl, Gefäßthrombose unteren, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl and palmitoyl, Gefäßthrombose unteren. Representative aroyl groups include benzoyl and 1- and 2-naphthoyl.

Representative alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and heptoxy a. Representative alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or t-butyloxycarbonyl. Preferred are fluorine, chlorine or bromine, and fluorine or chlorine are particularly preferred, Gefäßthrombose unteren.

It is understood that the activity of individual compounds of the general formula I depends on the particular compound employed and the assay. Compounds of the invention includes, as the term is used herein, all compounds of general formula Iwhich at 3.

Similarly, are references to intermediates, whether they themselves are claimed or not, include salts and solvates thereof, unless the context permits. This physical association includes various degrees of ionic and covalent bonding, Gefäßthrombose unteren, including hydrogen bonding. In bestimmten Fällen kann das Solvat isoliert werden, zum Beispiel wenn ein oder mehrere Lösungsmittelmoleküle in dem Kristallgitter des kristallinen Feststoffs eingebaut sind.

In certain instances, Gefäßthrombose unteren, the solvate can be isolated, for example when one or more solvent molecules are incorporated in the crystal lattice of the crystalline solid. Representative solvates include ethanolates, methanolates and the like.

Sind die Verbindungen Gefäßthrombose unteren vorliegenden Erfindung durch eine basische Gruppe substituiert, so können Säureadditionssalze gebildet werden, Gefäßthrombose unteren. Are the compounds of the present invention by a basic group is substituted, acid addition salts may be Gefäßthrombose unteren. The acids which can be used for preparing the acid addition salts include preferably those which produce, when combined with the free base, form pharmaceutically acceptable salts, that is salts whose anions are non-toxic to the patient in pharmaceutical doses of the salts, Gefäßthrombose unteren, so that the beneficial effects inherent in the free base are not being affected by the side effects that are ascribable to the anions.

Wenngleich pharmazeutisch annehmbare Salze der Basenverbindungen bevorzugt sind, sind alle Säureaddi tionssalze als Quellen der freien Basenform verwendbar, Gefäßthrombose unteren, selbst wenn das jeweilige Salz für sich nur als ein Zwischenprodukt gewünscht ist, beispielsweise wenn das Salz lediglich Gefäßthrombose unteren Zwecke der Reinigung und Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als Zwischenprodukt beim Herstellen eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren angewendet wird.

Although pharmaceutically acceptable salts of the base compounds are preferred, all Säureaddi are addition salts are useful as sources of the free base form even if the particular salt is desired for only as an intermediate product, for example when the salt is formed only for purposes of purification and identification, or when it is used as intermediate in preparing a pharmaceutically acceptable salt by ion exchange procedures.

Pharmazeutisch annehmbare Salze, die in den Schutzbereich der Erfindung fallen, sind jene, die sich von den folgenden Säuren ableiten: Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfaminsäure, und organische Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Gefäßthrombose unteren, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Chinasäure Gefäßthrombose unteren dergleichen.

Pharmaceutically acceptable salts, falling within the scope of the invention are those derived from the following acids: Zu den entsprechenden Säureadditionssalzen zählen die folgenden: To the corresponding Gefäßthrombose unteren addition salts include the following: Säureadditionssalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man die freie Base mit der entsprechenden Säure durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren umsetzt.

Acid addition salts of the compounds of the present invention are prepared by reacting the free base with the appropriate acid by the application or adaptation of known methods.

For example, the acid addition salts of the compounds of the present invention may be prepared either by dissolving the free base Gefäßthrombose unteren water or aqueous Gefäßthrombose unteren solution or other suitable solvents containing the appropriate acid and isolating the salt by evaporating the solution, or by reacting the free base and acid in an organic solvents are prepared, separates in which case the salt directly or can be obtained by concentration of the solution.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren aus den Salzen regeneriert werden. The acid addition salts of the compounds of the present invention can be regenerated by the application or adaptation of known methods from the salts. Thus, for example, the parent compounds of the invention by treatment with alkali, for example aqueous Natiumhydrogencarbonatlösung or Gefäßthrombose unteren ammonia solution, regenerate from their acid addition salts.

If the compounds according to the invention by an acidic group substituted base addition salts may be formed. The bases Gefäßthrombose unteren can be used to prepare the base addition salts include preferably those which produce, when combined with the free acid, form pharmaceutically acceptable salts, that is salts whose cations are non-toxic to the body of the living organism in pharmaceutical doses of the salts are such that the beneficial effects inherent in the free acid, not be affected by the side effects attributable to the cations.

Pharmaceutically acceptable salts, Gefäßthrombose unteren, including for example alkali and alkaline earth metal salts, falling within the scope of the invention are those derived from the following bases: Metal salts of the compounds of the present invention may be obtained by contacting a hydride, hydroxide, carbonate or similar reactive compound of the Gefäßthrombose unteren metal in an aqueous or organic solvent into contact with the free acid form of the compound.

The aqueous solvent employed may be water or a mixture of water with an organic solvent, preferably an alcohol such as methanol or ethanol, a ketone such as acetone, an aliphatic ether such as tetrahydrofuran or an ester such as ethyl acetate. Solche Umsetzungen werden normalerweise bei Raumtemperatur durchgeführt; Such reactions are normally conducted at ambient temperature; sie können jedoch, falls gewünscht, Gefäßthrombose unteren, auch Varizen mit Bildern Erhitzen durchgeführt werden.

However, Gefäßthrombose unteren, they can, if desired, also be carried out under heating. Amine salts of compounds of the present invention may be obtained by contacting an amine in an aqueous or organic solvent with the free acid form of the compound.

As aqueous solvents are, for example water and mixtures of water with alcohols such as Gadgets von Varizen Apfelessig or ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile or ketones such as acetone. Aminosäuresalze lassen sich in ähnlicher Weise herstellen.

Amino acid salts can be prepared in a similar manner. Die Basenadditionssalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von bekannten Verfahren aus den Salzen regeneriert werden. The base addition salts of the compounds of the present invention can be regenerated from the salts by using known methods. So you can parent compounds of the present invention, for example, by treatment with an acid such as hydrochloric acid, regenerate from their base addition salts. Aufgrund des Vorhandenseins eines oder mehrerer Asymmetriezentren bzw.

Chiralitätszentren in den Verbindungen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Stereoisomerie zeigen. Due to the presence of one or more asymmetric centers or chiral centers in the compounds according to the compounds of the present invention can exhibit stereoisomerism. Für die vorliegende Erfindung kommen die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon in Betracht.

For the present invention, the various stereoisomers and mixtures thereof are contemplated. Gewünschte Enantiomere erhält man durch chirale Synthese aus im Handel erhältlichen chiralen Ausgangsmaterialien durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren, oder sie können aus Enantiomerenmischungen durch Racematspaltung unter Anwendung bekannter Techniken erhalten werden. Desired enantiomers are obtained by chiral synthesis from commercially available chiral starting materials by methods well known in the art, or they can be obtained from mixtures of enantiomers by resolution using known techniques.

Die Verbindungen der vorliegenden Statistiken von Krampfadern der unteren Extremitäten können auch geometrische Isomerie zeigen. The compounds of the present invention may also exhibit geometrical isomerism.

Among the geometric isomers include the cis and trans forms of compounds of the invention with alkenyl or Alkenylenyleinheiten. The present invention comprises the individual geometrical isomers and stereoisomers and mixtures thereof.

Bevorzugte Ausführungsformen Preferred embodiments. Schema 1 Scheme 1, Gefäßthrombose unteren. As shown in Scheme 1, is obtained by coupling Gefäßthrombose unteren compound of formula II with a sulfonyl chloride, an alkyl halide, an acid or an activated derivative thereof such as an anhydride or an acid chloride, an isocyanate, a chloroformate or an activated Sulfamylester in a suitable solvent the compound of formula I in which the L 1 -C y1 -part is a sulfonamide, alkyl amine, amide, urea, carbamate or Sulfamylharnstoff.

Die Amid- Gefäßthrombose unteren, Harnstoff- Carbamat- bzw, Gefäßthrombose unteren. The amide, urea, carbamate or Sulfamylharnstoffbildung can be conducted with acids and coupling reagents such as EDC or TBTU or with a variant of a reactive acid derivative and use of an appropriate base additive such as triethylamine, N-methylmorpholine or Gefäßthrombose unteren.

Gefäßthrombose unteren

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